Située sur la jolie place dédiée à Giordano Bruno, le long du Corso Cavour, l'église San Domenico a été construite au début du XIVe siècle sur un projet, selon ce que dit le Vasari, de Giovanni Pisano.
À l'origine, le bâtiment était une grande église gothique — avec l'allée de la même hauteur — caractérisée par dix piliers octogonaux, d'imposantes arches pointues et de grandes fenêtres avec des vitraux peints. L'abside est éclairée par une immense fenêtre avec des vitraux décorés.
À San Domenico, d'importantes œuvres d'art sont préservées. Il s'agit notamment du monument funéraire du pape Benoît XI, de l'autel du Rosaire, de l'œuvre d'Augustin et d'autres. Le précieux chœur en bois est dû à Crispolto da Bettona et Antonio Mercatello.
Dans deux cloîtres du couvent voisin se trouvent les Archives d'État et le Musée archéologique national d'Ombrie . Ce dernier possède une belle collection de découvertes préhistoriques, étrusques et romaines provenant du territoire de Pérouse et de toute l'Ombrie.